Дроспиренон ассоциирован с повышенным риском тромбозов?

Всем уже дав­но из­ве­стен и не вы­зы­ва­ет ни­ка­ких со­мне­ний тот факт, что эти­ни­л­эст­ра­диол (ЭЭ), вхо­дя­щий в со­став боль­шин­ства совре­мен­ных ком­би­ни­ро­ван­ных ораль­ных кон­тра­цеп­ти­вов (КОК), до­зо­за­ви­си­мо уве­ли­чи­ва­ет ко­а­гу­ля­ци­он­ный по­тен­ци­ал кро­ви, что в от­дель­ных слу­ча­ях мо­жет явить­ся при­чи­ной тром­бо­ти­че­ских ослож­не­ний. При этом ма­ло кто из вра­чей от­да­ет роль в раз­ви­тии тром­бо­зов про­ге­сти­нам — вто­ро­му обя­за­тель­но­му ком­по­нен­ту КОКов. А ведь имен­но им ста­ли уде­лять бо­лее при­сталь­ное вни­ма­ние уче­ные на За­па­де. Так, в пе­ри­од с 2007 по 2013 гг. Ми­ни­стер­ство здра­во­охра­не­ния Ка­на­ды до­ло­жи­ло о 333 слу­ча­ях по­боч­ных эф­фек­тов сре­ди жен­щин, при­ни­мав­ших пре­па­рат Yasmin (прим.: в со­став вхо­дят 30 мкг ЭЭ и 3 мг дро­спи­ре­но­на) и 267 слу­ча­ях сре­ди при­ни­мав­ших Yaz (прим.: в со­став вхо­дят 20 мкг ЭЭ и 3 мг дро­спи­ре­но­на), при­чем 23 из этих слу­ча­ев ока­за­лись ле­таль­ны­ми. Са­мой мо­ло­дой де­вуш­ке бы­ло все­го 14 лет. Зна­чит ли это то, что дро­спи­ре­нон, со­дер­жа­щий­ся в дан­ных КОКах, при­во­дит к по­вы­шен­но­му рис­ку тром­бо­об­ра­зо­ва­ния? Да­вай­те по­про­бу­ем это вы­яс­нить.

Tabletki-v-tarelke

Од­ной из при­чин воз­мож­но­го раз­ви­тия тром­бо­ти­че­ских ослож­не­ний на фоне при­е­ма КОКов яв­ля­ет­ся по­вы­шен­ная ре­зи­стент­ность со­дер­жа­ще­го­ся в них ЭЭ к ак­ти­ви­ро­ван­но­му про­те­и­ну С — од­но­му из ком­по­нен­тов ан­ти­ко­а­гу­лянт­но­го зве­на ге­мо­ста­за (1). При этом всем из­вест­но, что совре­мен­ные мик­ро- и низ­ко­до­зи­ро­ван­ные КОКи со­дер­жат та­кое незна­чи­тель­ное ко­ли­че­ство ЭЭ, что его вли­я­ние на свер­ты­ва­ю­щую си­сте­му кро­ви оста­ет­ся до­воль­но незна­чи­тель­ным, че­го не ска­жешь о са­мых пер­вых гор­мо­наль­ных кон­тра­цеп­ти­вах. Так чем же бы­ли вы­зва­ны опа­се­ния на­счет ге­с­та­ген­но­го ком­по­нен­та КОКов, а имен­но дро­спи­ре­но­на? В 2013 го­ду в Ка­на­де раз­ра­зил­ся прак­ти­че­ски це­лый скан­дал, ко­гда ми­ни­стер­ство здра­во­охра­не­ния стра­ны, тща­тель­но ак­ку­му­ли­ру­ю­щее все слу­чаи по­боч­ных ре­ак­ций от всех ис­поль­зу­е­мых пре­па­ра­тов, ра­пор­то­ва­ло о 600 слу­ча­ях по­боч­ных эф­фек­тов, раз­вив­ших­ся у жен­щин ре­про­дук­тив­но­го воз­рас­та, ко­то­рые при­ни­ма­ли дро­спи­ре­нон-со­дер­жа­щие КОКи. 23 де­вуш­ки, 15 из ко­то­рых при­ни­ма­ли Yasmin и 8 — Yaz, ско­ро­по­стиж­но скон­ча­лись из-за вне­зап­но раз­вив­шей­ся тром­бо­эм­бо­лии. По­чти все де­вуш­ки бы­ли в воз­расте до 26 лет и толь­ко недав­но на­ча­ли при­ни­мать вы­ше­ука­зан­ные кон­тра­цеп­ти­вы. Ми­ни­стер­ство здра­во­охра­не­ния Ка­на­ды уже де­ла­ло пре­ду­пре­жде­ние на­счет дан­ных пре­па­ра­тов ра­нее в 2011 го­ду, за­явив, что, несмот­ря на тот факт, что риск тром­бо­эм­бо­ли­че­ских ослож­не­ний на фоне при­е­ма КОКов с дро­спи­ре­но­ном ми­ни­ма­лен, тем не ме­нее он в 1.5-3 ра­за вы­ше, чем при ис­поль­зо­ва­нии неко­то­рых дру­гих кон­тра­цеп­ти­вов. А это зна­чит, что риск раз­ви­тия тром­бо­зов на фоне при­е­ма дан­ных КОКов со­став­ля­ет 3 на 10000. Од­на­ко, ми­ни­стер­ство Ка­на­ды с опа­се­ни­ем от­но­сит­ся к ин­тер­пре­та­ции при­чин ука­зан­ных ле­таль­ных слу­ча­ев: «Очень ча­сто невоз­мож­но опре­де­лить, со­от­но­сит­ся ли ди­а­гно­сти­ро­ван­ное по­боч­ное яв­ле­ние с при­е­мом кон­крет­но­го пре­па­ра­та. На раз­ви­тие по­боч­но­го яв­ле­ния так­же мог­ли ока­зать вли­я­ние и иные фак­то­ры: на­при­мер, со­сто­я­ние здо­ро­вья че­ло­ве­ка или дру­гие ле­кар­ствен­ные пре­па­ра­ты, ко­то­рые па­ци­ент ре­гу­ляр­но упо­треб­ля­ет». И с эти­ми до­во­да­ми нель­зя по­спо­рить. Тем вре­ме­нем пред­ста­ви­те­ли фарм­ком­па­нии-про­из­во­ди­те­ля за­яв­ля­ют, что их про­дук­ты со­от­вет­ству­ют всем тре­бо­ва­ни­ям без­опас­но­сти, и при необ­хо­ди­мо­сти они го­то­вы до­ка­зы­вать это в су­де.
тромбоз

Вза­и­мо­связь по­вы­шен­но­го рис­ка тром­бо­зов и ге­с­та­ген­ных ком­по­нен­тов КОКов так­же ши­ро­ко изу­ча­лась в раз­лич­ных кли­ни­че­ских ис­сле­до­ва­ни­ях. Уче­ные из Ве­ли­ко­бри­та­нии про­ана­ли­зи­ро­ва­ли дан­ные по всем жен­щи­нам в стране, ко­то­рым бы­ли про­пи­са­ны кон­тра­цеп­ти­вы, со­дер­жа­щие 30 мкг ЭЭ в ком­би­на­ции с дро­спи­ре­но­ном или ле­во­нор­ге­стре­лом в пе­ри­од с 1 мая 2002г. по 30 сен­тяб­ря 2009г. (2). В ис­сле­до­ва­ние бы­ли вклю­че­ны жен­щи­ны в воз­расте от 15 до 44 лет, у ко­то­рых от­сут­ство­ва­ли рис­ки тром­бо­эм­бо­ли­че­ских ослож­не­ний. За этот пе­ри­од у жен­щин из ука­зан­ной груп­пы раз­вил­ся 61 слу­чай идио­па­ти­че­ской тром­бо­эм­бо­лии. При рас­че­те рис­ков дан­но­го ослож­не­ния вы­яс­ни­лось, что у жен­щин, при­ни­мав­ших дро­спи­ре­нон-со­дер­жа­щие КОКи, тром­бо­эм­бо­ли­че­ские ослож­не­ния воз­ни­ка­ли в 3 ра­за ча­ще, чем у жен­щин, при­ни­мав­ших пре­па­ра­ты с ле­во­нор­ге­стре­лом. Ана­ло­гич­ное ис­сле­до­ва­ние бы­ло про­ве­де­но и в Со­еди­нен­ных Шта­тах Аме­ри­ки, где уче­ные опре­де­ли­ли, что риск раз­ви­тия тром­бо­ти­че­ских ослож­не­ний был в 2.3 ра­за вы­ше в груп­пе жен­щин, при­ни­мав­ших КОКи с дро­спи­ре­но­ном, чем в груп­пе жен­щин, при­ни­мав­ших пре­па­ра­ты с ле­во­нор­ге­стре­лом (3).
Кол­ле­ги из Из­ра­и­ля то­же изу­ча­ли дан­ный во­прос. Од­на­ко в сво­ем ис­сле­до­ва­нии они ре­ши­ли так­же опре­де­лить, по­вы­ша­ет ли дро­спи­ре­нон риск раз­ви­тия ар­те­ри­аль­ных тром­бо­зов (4). Они про­ана­ли­зи­ро­ва­ли ис­то­рии всех жен­щин в воз­расте от 12 до 50 лет, ко­то­рым бы­ли про­пи­са­ны КОКи в пе­ри­од с 1 ян­ва­ря 2002 по 31 де­каб­ря 2008 го­да. Все­го бы­ло за­ре­ги­стри­ро­ва­но 1017 (0.24%) слу­ча­ев ве­ноз­ных и ар­те­ри­аль­ных тром­бо­эм­бо­лий на 431223 слу­ча­ев ис­поль­зо­ва­ния КОКов. Риск раз­ви­тия ве­ноз­ных тром­бо­эм­бо­лий у жен­щин, при­ни­мав­ших КОКи с дро­спи­ре­но­ном, был в 1.43 раз вы­ше, чем у жен­щин, при­ни­мав­ших КОКи 3-го по­ко­ле­ния (со­дер­жа­щие дезо­ге­стрел, ге­сто­ден или нор­ге­сти­мат), и в 1.65 раз вы­ше, чем у жен­щин, при­ни­мав­ших КОКи 2-го по­ко­ле­ния (со­дер­жа­щие нор­ге­стрел или ле­во­нор­ге­стрел). При этом не бы­ло вы­яв­ле­но ни­ка­ко­го вли­я­ния дро­спи­ре­но­на на по­вы­ше­ние рис­ка ар­те­ри­аль­ных тром­бо­зов.
Од­на­ко, не все так од­но­знач­но. Немец­кие уче­ные, про­ана­ли­зи­ро­вав­шие бо­лее 3000 ис­то­рий па­ци­ен­ток, при­ни­мав­ших КОКи с ди­е­но­ге­стом, ле­во­нор­ге­стре­лом и дро­спи­ре­но­ном, вы­яви­ли, что дан­ные пре­па­ра­ты дей­стви­тель­но уве­ли­чи­ва­ют рис­ки ве­ноз­ных тром­бо­эм­бо­лий, од­на­ко, эти рис­ки бы­ли со­по­ста­ви­мы во всех ис­сле­ду­е­мых груп­пах, так как су­ще­ствен­ной раз­ни­цы меж­ду ни­ми вы­яв­ле­но не бы­ло (5).
Та­ким об­ра­зом, как вы ви­дим, уче­ные так и не при­шли к кон­сен­су­су. Так­же сре­ди на­уч­но­го со­об­ще­ства ши­ро­ко рас­про­стра­не­на кри­ти­ка про­ве­ден­ных ис­сле­до­ва­ний: кто-то на­хо­дит их ме­то­ды нена­деж­ны­ми, и по­то­му они счи­та­ют, что по­лу­чен­ные ре­зуль­та­ты не мо­гут быть ва­лид­ны­ми (6). Ес­ли мы об­ра­тим­ся к сай­ту FDA (Управ­ле­ние по са­ни­тар­но­му над­зо­ру за ка­че­ством пи­ще­вых про­дук­тов и ме­ди­ка­мен­тов), то там с осто­рож­но­стью ска­за­но, что экс­пер­ты при­шли к за­клю­че­нию о том, что при­ем дро­спи­ре­нон-со­дер­жа­щих КОКов мо­жет быть ас­со­ци­и­ро­ван с бо­лее вы­со­ким риском тром­бо­ти­че­ских ослож­не­ний, чем при при­е­ме КОКов с дру­гим ге­с­та­ген­ным ком­по­нен­том. Од­на­ко, как вы ви­ди­те, од­но­знач­ных утвер­жде­ний сде­ла­но не бы­ло, ссы­ла­ясь на то, что име­ю­щи­е­ся дан­ные кли­ни­че­ских ис­сле­до­ва­ний при­во­дят про­ти­во­ре­чи­вые оцен­ки, не поз­во­ля­ю­щие прий­ти к бо­лее кон­крет­но­му вы­во­ду.
Оче­вид­но, что КОКи яв­ля­ют­ся несо­мнен­ны­ми ли­де­ра­ми по эф­фек­тив­но­сти пре­ду­пре­жде­ния неже­лан­ной бе­ре­мен­но­сти по срав­не­нию с дру­ги­ми об­ра­ти­мы­ми ме­то­да­ми кон­тра­цеп­ции. Од­на­ко, как и лю­бой ле­кар­ствен­ный пре­па­рат, они име­ют свои по­боч­ные дей­ствия, и вли­я­ние на ра­бо­ту свер­ты­ва­ю­щей си­сте­мы кро­ви — од­но из них. Вы­яв­лен­ное воз­мож­ное по­тен­ци­ро­ва­ние тром­бо­ти­че­ских ослож­не­ний на фоне при­е­ма дро­спи­ре­нон-со­дер­жа­щих КОКов долж­но на­сто­ро­жить прак­ти­ку­ю­щих аку­ше­ров-ги­не­ко­ло­гов, од­на­ко, ни в ко­ей ме­ре не спо­соб­ство­вать от­ка­зу от дан­ных пре­па­ра­тов в поль­зу бо­лее «без­опас­ных». Чтобы ис­клю­чить воз­мож­ное раз­ви­тие по­боч­ных эф­фек­тов необ­хо­ди­мо еще бо­лее тща­тель­нее со­би­рать ана­мнез у па­ци­ен­ток с це­лью вы­явить все по­тен­ци­аль­ные рис­ки (со­су­ди­стые и ме­та­бо­ли­че­ские на­ру­ше­ния, ку­ре­ние, ин­суль­ты и ин­фарк­ты у чле­нов се­мьи в мо­ло­дом воз­расте). Так­же крайне необ­хо­дим кон­троль ко­а­гу­ло­грам­мы пе­ред на­зна­че­ни­ем пре­па­ра­та и спу­стя несколь­ко ме­ся­цев по­сле на­ча­ла при­е­ма.
Бо­лее то­го, КОКи с ан­ти­ан­дро­ген­ным эф­фек­том за­ре­ко­мен­до­ва­ли се­бя как те­ра­пия пер­вой ли­нии при ве­де­нии жен­щин с син­дро­мом по­ли­ки­стоз­ных яич­ни­ков (СПКЯ) при усло­вии от­сут­ствия про­ти­во­по­ка­за­ний к на­зна­че­нию дан­ных пре­па­ра­тов. Как из­вест­но, су­ще­ству­ет несколь­ко ге­с­та­ге­нов, об­ла­да­ю­щих ан­ти­ан­дро­ген­ны­ми свой­ства­ми, од­на­ко дро­спи­ре­нон был при­знан наи­бо­лее эф­фек­тив­ным в плане ле­че­ния СПКЯ: так, по срав­не­нию с хлор­ма­ди­но­ном дро­спи­ре­нон бо­лее эф­фек­тив­но корри­ги­ро­вал ли­пид­ный про­филь, ин­су­ли­но­ре­зи­стент­ность и ги­пе­ран­дро­ге­нию (7).
Всем из­вест­но, что дро­спи­ре­нон-со­дер­жа­щие КОКи очень успеш­но при­ме­ня­ют­ся у па­ци­ен­ток с СПКЯ для под­го­тов­ки к бе­ре­мен­но­сти: за ко­рот­кий срок они по­мо­га­ют нор­ма­ли­зо­вать мен­стру­аль­ный цикл, скор­рек­ти­ро­вать ме­та­бо­ли­че­ские на­ру­ше­ния и ни­ве­ли­ро­вать про­яв­ле­ния ги­пе­ран­дро­ге­нии. Ка­ким же об­ра­зом мож­но ми­ни­ми­зи­ро­вать риск тром­бо­эм­бо­лий и бла­го­по­луч­но под­ве­сти жен­щин к дол­го­ждан­ной бе­ре­мен­но­сти? Один из про­ве­рен­ных спо­со­бов — на­зна­че­ние сов­мест­но с КОКами мик­ро­нут­ри­ент­но-ан­ти­ок­си­дант­но­го ком­плек­са «ПРОфертил фимейл» сро­ком на 1-2 ме­ся­ца до пла­ни­ру­е­мо­го за­ча­тия. Оме­га 3-ПНЖК (эй­козо­пен­то­е­но­вая кис­ло­та), вхо­дя­щая в со­став дан­но­го пре­па­ра­та, зна­чи­тель­но улуч­ша­ет рео­ло­ги­че­ские по­ка­за­те­ли кро­ви и умень­ша­ет аг­ре­га­цию тром­бо­ци­тов (8). Кро­ме то­го, ка­те­хи­ны, ко­то­рые так­же там со­дер­жат­ся, улуч­ша­ют кро­во­ток в по­ло­вых ор­га­нах бла­го­да­ря до­ка­зан­но­му про­ти­во­вос­па­ли­тель­но­му и ан­тит­ром­бо­ти­че­ско­му дей­ствию, что осо­бен­но важ­но при на­ли­чии на­след­ствен­ных тром­бо­фи­лий и при­выч­но­го невы­на­ши­ва­ния бе­ре­мен­но­сти в ана­мне­зе (9). Гли­ц­ир­ри­зин, ка­те­хи­ны и оме­га-3 спо­соб­ству­ют сни­же­нию уров­ня те­сто­сте­ро­на, тем са­мым до­пол­няя ком­плекс­ную те­ра­пию СПКЯ (10) (11) (12). По­ми­мо это­го, пре­па­рат со­дер­жит мощ­ные ан­ти­ок­си­дан­ты (ви­та­мин Е и се­лен), фо­ли­е­вую кис­ло­ту (600 мг) и ди­о­с­ге­нин — при­род­ный пред­ше­ствен­ник про­ге­сте­ро­на. Та­ким об­ра­зом, пе­ре­чис­лен­ные ком­по­нен­ты «ПРОфертил фимейл» в со­во­куп­но­сти об­ла­да­ют мощ­ным эф­фек­том, спо­соб­ствуя нор­ма­ли­за­ции мен­стру­аль­но­го цик­ла, кор­рек­ции СПКЯ и со­пут­ству­ю­щих ме­та­бо­ли­че­ских на­ру­ше­ний, а так­же пре­ду­пре­ждая раз­ви­тие ран­них ослож­не­ний бе­ре­мен­но­сти. Кро­ме то­го, фо­ли­е­вая кис­ло­та, как из­вест­но, поз­во­ля­ет на­сы­тить ор­га­низм фо­ла­та­ми и предот­вра­тить раз­ви­тие де­фек­тов нерв­ной труб­ки пло­да.

 

Дро­спи­ре­нон-со­дер­жа­щие КОКи — это но­вая эра в об­ла­сти кон­тра­цеп­ции. По­ми­мо на­деж­но­го предо­хра­не­ния от неже­ла­тель­ной бе­ре­мен­но­сти, эти пре­па­ра­ты обес­пе­чи­ва­ют весь­ма ощу­ти­мый кос­ме­ти­че­ский эф­фект, обу­слов­лен­ный имен­но дро­спи­ре­но­ном, об­ла­да­ю­щим ан­ти­ан­дро­ген­ным дей­стви­ем. Боль­шин­ство жен­щин, при­ни­ма­ю­щих дан­ные КОКи, вы­со­ко оце­ни­ва­ют эти до­пол­ни­тель­ные, «неле­чеб­ные» свой­ства пре­па­ра­тов. Та­ким об­ра­зом, по­вы­шен­ная на­сто­ро­жен­ность к воз­мож­но­му раз­ви­тию тром­бо­ти­че­ских ослож­не­ний мо­жет по­мочь из­бе­жать необос­но­ван­но­го от­ка­за от на­зна­че­ния совре­мен­ных вы­со­ко­эф­фек­тив­ных КОКов.

 

Спи­сок ли­те­ра­ту­ры

1. Sandset, P. M., Høibraaten, E., Eilertsen, A. L., & Dahm, A. (2009). Mechanisms of thrombosis related to hormone therapy. Thrombosis Research, 123, S70-S73.
2. Parkin, L., Sharples, K., Hernandez, R. K., & Jick, S. S. (2011). Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. The BMJ, 342, d2139. http://doi.org/10.1136/bmj.d2139.
3. Jick, S. S., & Hernandez, R. K. (2011). Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States. claims data. The BMJ, 342, d2151. http://doi.org/10.1136/bmj.d2151.
4. Gronich, N., Lavi, I., & Rennert, G. (2011). Higher risk of venous thrombosis associated with drospirenone-containing oral contraceptives: a population-based cohort study. CMAJ : Canadian Medical Association Journal, 183(18), E1319—E1325. http://doi.org/10.1503/cmaj.110463.
5. Dinger, J., Assmann, A., Möhner, S., & Do Minh, T. (2010). Risk of venous thromboembolism and the use of dienogest-and drospirenone-containing oral contraceptives: results from a German case-control study. Journal of family planning and reproductive health care, 36(3), 123-129.
6. Shapiro, S., & Dinger, J. (2010). Risk of venous thromboembolism among users of oral contraceptives: a review of two recently published studies. Journal of Family Planning and Reproductive Health Care, 36(1), 33-38.
7. Yildizhan R., Gokce A. I., Yildizhan B., Cim N. (2015). Comparison of the effects of chlormadinone acetate versus drospirenone containing oral contraceptives on metabolic and hormonal parameters in women with PCOS for a period of two-year follow-up. Gynecol Endocrinol. 31(5):396-400.
8. Marangoni F., Poli A. (2013). Clinical pharmacology of n-3 polyunsaturated fatty acids: non-lipidic metabolic and hemodynamic effects in human patients. Atheroscler Suppl. Vol. (2):230-6.
9. Kang, W. S., Lim, I. H., Yuk D. Y. et al. (1999). Antithrombotic activities of green tea catechins and (-)-epigallocatechin gallate. Thromb Res. 96(3):229-37.
10. Armanini, D., M. J. Mattarello, M. J. et. al (2004). Licorice reduces serum testosterone in healthy women. Steroids 69(11-12):763-6.
11. Kao, Y. H., Hiipakka , R. A., Liao, S. (2000). Modulation of endocrine systems and food intake by green tea epigallocatechin gallate. Endocrinology 41(3):980-7.
12. Oner G., Muderris I. I. (2013). Efficacy of omega-3 in the treatment of polycystic ovary syndrome. Journal Of Obstetrics and Gynaecology 33 (3):289-291.